肿瘤靶向治疗的研究进展

[摘要] 肿瘤是一个多因素导致的疾病，必须从多方面考虑其治疗机制。医学及其相关领域的不断发展，尤其是分子生物学技术，使人们对肿瘤的发病机制有了进一步的认识，专门针对肿瘤的治疗方法也由此而生，即靶向治疗。靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（此位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。本文将对肿瘤靶向治疗的发展现状、作用靶点和机制、存在问题及展望予以综述。

[关键词] 肿瘤靶向治疗；靶点；机制

[中图分类号] R730.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）09（a）-0165-04

[Abstract] Cancer is a disease caused by multiple factors， which must be considered the treatment mechanism from many aspects. The continuous development of medicine and its related fields， especially molecular biology technology， make people have a further understanding about the pathogenesis of tumor and carry on the corresponding treatments， it is the tumor targeted therapy. Tumor targeted therapy is in the cell and molecular level that people use certain specific carriers， drugs or other active substances to selectively transport them to the tumor site， restricting treatment or drug effect as far as possible within a specific target cell， tissue or organ， kill tumor cells specifically and will not affect the normal cells， tissues or organ function. It’s a way to improve curative effects and reduce side effects. This article is to make a review on the development present situation of tumor targeted therapy， the targets and mechanism， existing problems and development prospect.

[Key words] Tumor targeted therapy； Targets； Mechanism

肿瘤的形成过程比较复杂，起初是由于单一基因发生突变而引起的，但是随着其不断生长，引发新的突变，并对药物产生抵抗作用，从而影响肿瘤患者的治疗。而肿瘤靶向治疗及其相应靶点检测，能够提高肿瘤的治疗效果，体现出了肿瘤治疗的个性化，具有重要的临床意义[1]。

肿瘤靶向治疗实际属于病理生理治疗，这种治疗手段主要是利用特殊的药物来紧闭肿瘤发展过程中的关键受体，以此达到纠正其病理过程的目的。近年来针对肿瘤细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的新型治疗方案已逐步从实验室走向临床，具有十分广泛的应用领域，相对于手术、放疗和化疗三大传统治疗手段具有更彻底的治本功效。

1 靶向治疗的作用靶点及机制

1.1 具有靶向性的酪氨酸激酶抑制剂

1.1.1 靶向血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）是从人的血小板中分离出来的促血管生成因子。血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）是一种酪氨酸蛋白激酶受体，具有蛋白质酪氨酸激酶活性，能够促进细胞的趋化、分裂与增殖，在机体的多方面发挥着积极的作用。研究表明，PDGF及PDGFR的过度激活和异常表达可诱导肿瘤新生血管的形成，从而直接或间接地促进肿瘤细胞增殖与迁移。目前，以PDGFR为靶点的抗肿瘤药物在临床也取得了较好的疗效[2]。

伊马替尼（Imatinib）属于苯胺嘧啶衍生物，通过抑制c-Kit子集的突变和PDGFRA而产生抗肿瘤细胞增殖的效应，是第一个针对慢性髓系白血病（CML）致病原因的小分子靶向药物[3]，在其他多种肿瘤的治疗中也取得了不少进展。局限性胃肠道间质瘤（GISTs）通常采取外科手术治疗，但术后复发率却高达35%，且远期治疗效果不理想。伊马替尼的应用改变了GIST治疗的现状，成为不能切除或已发生转移的GISTs患者的新的治疗手段[4]。

舒尼替尼（Sunitinib）是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物，抑制受体酪氨酸激酶被认为可经阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给而“饿死”肿瘤并具同时杀死肿瘤细胞活性，一方面通过抑制血小板生长因子受体（PDGFR-α和PDGFR-β）和内皮生长因子受体（VEGFRl-3）抑制新生血管形成，另一方面又能通过抑制干细胞因子受体（KIT）和类Fms酪氨酸激酶-3（FLT3）直接抑制肿瘤细胞增殖[5]，因而具有这两种抗肿瘤作用机制。舒尼替尼既能直接攻击肿瘤，又无常规化疗的毒副反应，其临床优势是显而易见的，有结果表明，在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，舒尼替尼治疗晚期转移性肾癌的客观反应率（objective response rate，ORR）可达40%[6-7]，疗效良好，并被推荐为一线治疗方案[8]。因此，美国食品药品管理局（FDA）、欧盟和中国SFDA先后批准舒尼替尼用于治疗晚期肾细胞癌[9]。

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