大豆异黄酮的研究进展

【摘 要】大豆异黄酮在药理毒副作用研究进展进行综述，使我们对大豆异黄酮有一个更全面的认识，利用其独特的药理作用为人类服务。

【关键词】大豆异黄酮；研究进展

【中图分类号】Q814.9【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2012）11-0648-02

大豆异黄酮（soybean isofIavones）主要存在于豆科类植物中，其中大豆的含量最高，故特别称为大豆异黄酮[1]。大豆异黄酮不仅是一类重要的营养素成分，早些年研究还显示具有显著的防治癌症效果[2]。 目前，大豆异黄酮的研究以及应用已经十分广泛。

1 大豆异黄酮的主要作用

1.1 防治癌症

研究证明，二羟异黄酮抑制白血病细胞HL-60生长，三羟异黄酮能广泛抑制多个器官如乳腺、前列腺、大肠、皮肤的多种激素依赖性和非激素依赖性肿瘤细胞[3-4]。癌症的防治主要通过抑制细胞分裂、抑制细胞生长、抑制血管生长、抑制癌细胞侵袭与转移、诱导细胞凋亡等方式。大量研究表明[5-8]，大豆异黄酮能特异性地抑制蛋白酪氨酸激酶（PTK）的活性，抑制拓扑导构酶Ⅱ的活性，抑制肿瘤生长因子（TGF）的功能、抑制FGF作用、通过抑制Akt， NF-κB 和 Bax/Bcl-2 等的信号通路，抑制肿瘤细胞的趋化运动、抑制基质金属蛋白酶和抑制血管形成等作用方式发挥抗癌细胞侵袭和转移，能有效地防治乳腺癌、子宫癌、肠癌、白血病、前列腺癌等。大豆异黄酮的抗癌活性是多种分子效应以及基因水平调节的协同作用，至今其具体机制仍不清楚。

1.2 抗衰老作用

研究显示[9]，三羟异黄酮治疗肌萎缩脊髓侧索硬化有一定疗效。这种疾病是一种神经退行性疾病，有明显的性别差别（男女比例为2：1），病变广泛累及皮层、脑干、脊髓。三羟异黄异黄酮治疗（16mg/kg，bird）动物侧索硬化症模型动物，可有效地阻止雄性动物疾病的发展，防止雄性动物的衰老。同时，由于异黄酮具有人体雌激素的功能作用，在低剂量时能于与人体雌激素受体结合[10]，发挥一定的雌激素样作用，能有效地防治女性更年期综合症，具有美容保健、抗衰老的作用。异黄酮的抗氧化功能可能是它能够保护神经、抗衰老的另一个重要机制，因为异黄酮一方面能过抑制或清除体内活性氧化自由基[11]，另一方面还可以提高抗氧化酶活性，如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，提高体内解毒的能力，延缓机体的衰老。

1.3 防治骨质疏松症

有很多动物实验证实大豆异黄酮具有预防骨质疏松、抑制骨量减少的效果。Draper首次验证了许多来源的植物雌性激素具有抑制卵巢摘除白鼠的大腿骨和椎骨的骨量减少效果。Ishida以摘除卵巢白鼠为对象，经口投与黄豆苷原和染料木黄酮，结果此两种大豆异黄酮都可抑制骨量的减少。异黄酮的骨保护机制可能是多方面的。已有报道[12]，三羟异黄可增加造骨细胞数目和血清骨钙素浓度。另一项研究显示三羟异黄酮可抑制破骨细胞合成，并认为这可能是三羟异黄酮抑制酪氨酸磷酸化的结果。雌激素抑制骨吸收、引起破骨细胞凋亡，该作用可为抗TGF-ß抗体所拮抗。由于三羟异黄酮具有增强转化生长因子ß（TGF-ß）作用，因此三羟异黄酮也可能通过具有细胞因子介导抑制骨减少的作用。绝经期的妇女可通过补充雌激素的方法来缓减骨质疏松症，但长期服用可导致子宫内膜癌和乳腺癌发生的危险性增加，所以一种新的治疗骨质疏松的药物成为我们的需要，而大豆异黄酮是防治骨骼疏松症的优良药物，因为它的雌激素样作用是双向的[10、13]：在低浓度时具有雌激素作用，减缓骨质疏松症，而浓度过高后，其具有抗雌激素作用，降低了激素依赖型癌症的发生率。

1.4 抗心血管疾病

大豆饮食可增加兔和大鼠的胆酸分泌，也可间接降低血胆固醇。最近的研究也证实[9]，饲喂大豆的降血清胆固醇效应与增加总胆固醇排泄分泌相关。此外，大豆异黄酮的降血胆固醇作用也可能与血甲状腺素浓度改变相关。大豆异黄酮首先引起血甲状腺素浓度增高，然后是血胆固醇浓度降低，但二者间的因果关系尚待进一步研究确定。大豆异黄酮的心脏保护作用受益于动脉顺应的改善。大豆异黄酮对心血管保护作用的细胞机制可能还包括异黄酮对血管平滑肌细胞增殖、迁移的抑制作用，维持血管反应性作用，抑制细胞粘附，改变诸如血小板衍化生长因子和细胞因子等参与动脉粥样硬化斑块形成的特殊生长因子活性[14]。有研究证明[15]，由于异黄酮具有显著的抗血清脂蛋白脂质过氧化作用，效果甚至优于维生素E，能够预防和辅助治疗体内脂质过氧化而引起的疾病，如高血脂、动脉粥状硬化、冠心病等。因此，抗脂质过氧化作用是异黄酮可用于抗心血管疾病药物的一大重要机制。

1.5 大豆异黄酮抗电离辐射损伤作用的研究

大豆异黄酮具有防癌、抗衰老、防治骨质疏松以及抗心血管疾病等作用，其作用机制之一是它们的抗氧化功能。体内外实验均表明，大豆异黄酮具有清除超氧阴离子自由基和脂质自由基，提高机体肝脏超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，降低机体组织脂质过氧化物水平等作用[11、15]。由于电离辐射对机体损伤的作用方式之一，就是自由基的异常增加引起生物大分子的损伤[16]。因此推测，具有抗自由基、抗氧化功能的大豆异黄酮同样具有良好的抗电离辐射损伤的作用。事实上，已有多例研究证实了大豆异黄酮具有抗电离辐射损伤的作用[17-18-19]。

大豆异黄酮抗电离辐射损伤作用的研究大多数都是通过研究其能清除体内自由基等抗氧化能力来推测的。因为电离辐射可引起自由基的大量生成，引起机体的抗氧化体系失去平衡，进而造成DNA碱基环结构、糖磷酸键和氢键断裂等损伤，另外自由基也可攻击生物膜磷脂中的多不饱和脂肪酸而引起脂质过氧化，最终引起细胞代谢障碍，对机体造成损伤等。而大豆异黄酮可明显提高电离辐射机体的抗氧化能力，进而提高机体抗辐射能力。例如，有研究表明[18]，受辐射的小鼠的血清和胸腺、肝脏的丙二醛（MDA）水平明显升高，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活力明显下降，而补充大豆异黄酮2周后，血清、肝脏和胸腺MDA水平较辐射对照组分别降低，血清、肝脏和胸腺的SOD活性与GSH-Px活性较辐射对照组分别提高，且变化均具有统计学意义。又例如[18、20]，有研究通过检测8-羟基-2`-脱氧鸟苷（8-OHdG） 水平来观察电辐射前后以及用药后的变化，证明了异黄酮具有显著抑制由自由基诱导的8-OHdG水平。这些结果都说明大豆异黄酮具有较高的抗氧化活性，减少由自由基引导的体内过度氧化，能减缓机体辐射损伤。

周永 [19、21]经研究表明，预防性的给予金雀异黄素可改变照射后小鼠血清造血活性，即提高血清刺激造血活性的同时降低其抑制造血活性，该作用可能是其增强受照机体造血系统的辐射抗性、加速受损造血系统重建的重要分子。另外，作者还发现用药后小鼠外周血WBC、骨髓有核细胞数和CFU-S下降幅度小且恢复较明显。最近的研究证实了异黄酮类化合物F2能提高造血干细胞造血活性以及骨髓有核细胞的数量，从而具有增强机体抗辐射的功能。

另有研究直接用放射致死量进行小鼠实验，分别在照射前后用药，通过观察小鼠存活率来直观研究大豆异黄酮的抗辐射损伤作用。研究表明[21]，暴露在过量放射剂量的小鼠用异黄酮防治与否，在30天后的存活率上具有显著差异，且药物组的存活率要显著高于对照组。

1.6 其他研究新进展

随着研究的不断深入，最近研究人员发现大豆异黄酮还具有其他重要的生理活性。①防治糖尿病[22-23]，因为对α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶具有抑制作用，可用于防治糖尿病以及缓解其引起的并发症；②抗菌消炎作用[24]，包括对细菌（如腊杆芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草芽孢杆菌、单增李斯特菌和短小芽孢杆菌等）以及部分真菌具有较强的抑制作用；③抗疲劳[25]，能有效增加体内糖原储备，提高耐力，改善运动后血清尿素氮水平增高状况，显示出良好的抗疲劳作用；④防治肝病，大豆异黄酮能促进乙醇的分解，降低血中乙醇的浓度，防止了因还原生成的过量乙醛对肝的损害[26]；同时通过其抗氧化作用，清除乙醇在体内代谢过程中产生的过量的自由基，保护肝细胞免受自由基等亲电子化合物和毒物的损害，可以防治酒精性肝病。另外，通过抑制胶原合成[27]，抗肝纤维化，可防治肝硬化肝癌等疾病；⑤抗重金属作用[28]，大豆异黄酮是多酚化合物，具有很强的螯合金属离子的能力，促使体内重金属的排出。⑥保健作用[29]，大豆异黄酮可以起到抗缺氧、改善脑循环、促进学习记忆的功能，还可以改善老年痴呆症以及避免老年中风等。

2 大豆异黄酮存在的毒副作用

2.1 异黄酮类化合物的促氧化作用及其促癌效应

异黄酮类化合物之所以能起到上述的防治肿瘤、保护心血管等药理作用，除了与其类雌激素活性有关外，其抗氧化活性也起到了关键性作用。然而研究发现，异黄酮类化合物在高浓度时又有促氧化或产生自由基的作用，可见其具有促氧化和抗氧化的双重作用[30]。异黄酮的还原形式主要起抗氧化的作用，而其氧化的形式（苯氧自由基、苯醌等）具有非常强的促氧化作用，这种促氧化作用与其对正常细胞的毒性相关。正如有研究表明[31]，在一定浓度的大豆异黄酮能增加放疗的敏感性，提高放疗的效应。因此，异黄酮类化合物的对机体的保护功能是有条件的。

2.2 异黄酮类化合物的类雌激素作用与生殖毒性

如前文所述[26、10]，异黄酮类化合物对机体有类雌激素和抗雌激素的双向调节作用。因此对于激素依赖性疾病的防治特别有效。但是过量或不当的摄食异黄酮类化合物，也会导致人体内激素代谢及内分泌的紊乱[32]，从而产生生殖毒性等不良后果。“三叶草病”就是异黄酮类植物雌激素摄人过量所致动物生殖紊乱的典型例子。

2.3 异黄酮类化合物与代谢酶的相互作用及其对免疫系统的损伤

异黄酮化合物可以通过诱导DNA的表达调控（抑制或活化）酶的活性，并参与其代谢活动，控制某些致癌物质、自由基、药物等的产生和消除，从而产生解毒、抗氧化、抗癌等有利于人体的作用。但同时这种作用并不都是有利的，也可能会导致一些致癌物质的活化、有毒代谢产物的产生、药物的过度积累和生物利用度下降等有害影响。此外，这种作用还会导致免疫系统的损伤[33]。

大豆异黄酮的毒副作用虽被发现，但由于大豆异黄酮表现出多种极其重要的药理生理活性，正吸引着人们对它更深入的研究。随着对大豆异黄酮提取精制工艺的不断完善、及其功能性和营养性的安全评价的完善，大豆异黄酮已在医药、保健品、食品、饮料及其它行业得到广泛的应用。

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