不同剂量辛伐他汀治疗脑梗死的效果比较

[摘要] 目的 探讨不同剂量辛伐他汀治疗脑梗死的效果。方法 将新入院脑梗死患者随机分成对照组、10 mg辛伐他汀组、20 mg辛伐他汀组、40 mg辛伐他汀组，比较不同组间血脂水平、脑血管狭窄条数、再发脑梗率、脑梗死体积恢复百分比及远期生活质量。 结果 20 mg和40 mg辛伐他汀治疗组平均每人脑血管狭窄条数分别为（2.1±0.3）和（1.2±0.3），低于对照组的（3.2±0.5）。20 mg和40 mg辛伐他汀治疗组患者脑梗死体积恢复百分比为（9.1±1.8）%和（11.2±1.9）%，高于对照组（6.3±1.7）%。20 mg及40 mg辛伐他汀治疗组MBI评分分别是（61.2±11.3）和（65.3±9.8），QOL评分分别是（31.3±10.1）和（35.8±7.3），均显著高于对照组（P<0.05）。结论 脑梗死患者口服20～40 mg辛伐他汀可以降低血脂水平，减少脑血管狭窄及梗死体积，改善患者远期预后。

[关键词] 辛伐他汀；脑梗死；缺血性脑卒中；脑血管狭窄；脑保护

[中图分类号] R743.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）07-0016-04

缺血性卒中是目前威胁人类生命的重要疾病之一，因其高发病率、高死亡率及高致残率，对其诊断和治疗一直是临床研究的热点和难点。缺血性脑卒中根据其发病机制的不同，可分为脑栓塞、腔隙性脑梗和脑血栓形成三种主要类型，其中脑血栓形成即“脑梗死”是最常见的类型，其发生率占缺血性脑卒中的60%[1]。“脑梗死”病理生理主要为梗死血管所支配的脑组织血流障碍，脑组织缺血、缺氧性病变坏死及后期出现的脑水肿及神经功能障碍。“脑梗死”的演变过程主要是不稳定的脑动脉粥样硬化斑块破裂造成脑血栓形成，直至供血血管完全闭塞。辛伐他汀为一线“他汀类”降脂药，其可通过抑制羟甲基戊二基单酰辅酶A活性，减少甘油三酯及胆固醇的合成，稳定脑动脉粥样硬化斑块的形成，防止斑块进展、破裂及血栓的形成[2]。已有临床试验证明辛伐他汀可预防“急性缺血性脑卒中”的发生，且能降低“脑梗死”患者再发脑梗的概率，提高“脑梗死”患者28周生存率[3]。但目前对其最佳给药剂量仍有待于进一步确定。本研究纳入我院神经内科2012年10月～2013年10月新收入确诊“脑梗死”患者共207例，并随机分为对照组（常规治疗组）、辛伐他汀10 mg/日组，辛伐他汀20 mg/日组，辛伐他汀40 mg/日组，评价不同剂量辛伐他汀对脑梗死患者脑保护作用及远期预后的影响。

1资料与方法

1.1纳入及排除标准

自2012年10月～2013年10月收入我科诊断明确的“脑梗死”患者。纳入标准如下：1.经核磁共振或DSA成像诊断明确的早期脑梗死患者。2.>18岁或<70岁。3.无基础脑源性疾病及严重头颅外伤。排除标准：1.入院前1个月患者服用过降脂药、抗凝药、溶栓药。2.肝肾功能严重不全者。3.自身免疫性疾病及感染性疾病患者。4.肌炎、皮肌炎、横纹肌溶解症及重大创伤导致大面积肌肉损伤者。5.脑梗死伴有急性冠脉综合征者。若患者住院期间出现多次脑梗死，则按第一次脑梗死后数据统计计算。

1.2分组

纳入患者按照是否服用辛伐他汀及服用剂量，随机分成以下各组，入选时对四组患者血脂水平、脑血管狭窄情况、脑梗死体积等情况进行检测并记录，作为基线值，按照以下方案进行治疗，疗程共6个月。A组：即常规治疗组，共52例；该组不包括任何降脂药，并根据患者需要使用血管扩张药、抗凝药、活血化瘀、溶栓药物及对症支持治疗。B组：辛伐他汀（天津红日药业股份有限公司，生产日期：2010-12-19，国药准字H20030666）10 mg治疗组，共50例；在常规治疗基础上每日口服10 mg辛伐他汀。C组：辛伐他汀20 mg治疗组，共51例；在常规治疗基础上每日口服20 mg辛伐他汀。D组：辛伐他汀40 mg治疗组，共53例；在常规治疗基础上每日口服40 mg辛伐他汀。

1.3血脂检测

治疗后第14天留取患者清晨空腹静脉血标本。血脂检测包括四项：甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）。其中甘油三酯检测采用GPO-PAP法测定，高密度脂蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白采用商业化试剂盒（上海biomark生物科技有限公司），所有检验由我院检验科批量完成。

1.4脑血管狭窄情况检查

治疗后第180天行脑血管功能评价，脑血管再发狭窄检测采用经颅超声多普勒法（TCD）。使用2MHz的探头通过枕窗和颞窗检测双侧大脑前、中、后动脉全长、双侧椎动脉基底动脉系。记录颅内血管狭窄条数，计算平均每位患者动脉狭窄条数。评价颅内动脉狭窄采用Baumgartner半定量标准，即：①大脑前动脉收缩峰流速ACA（Vs）≥120 cm/s，大脑中动脉峰值流速MAC（Vs）≥155 cm/s，大脑后动脉峰值流速PCA（Vs）≥100 cm/s，基底动脉峰值流速BA（Vs）≥100 cm/s，椎动脉峰值流速VA（Vs）≥90 cm/s。②血流速度增快，尤其是局限性血流速度增快或血流频谱紊乱（频窗消失、涡流伴杂音）。

1.5脑梗死体积恢复百分比

各组患者“脑梗死”即刻与梗死后180 d，行头颅磁共振检测，根据磁共振成像计算“脑梗死”体积。其具体公式为“脑梗死"体积=（长×宽×MRI扫描阳性层数/2），”脑梗死"恢复百分比=（脑梗死即刻的体积-恢复后梗死的体积）/梗死时的体积，比较各组“脑梗死”体积恢复百分比。

1.6入院后“脑梗死”再发率

患者自入院行常规及口服辛伐他汀治疗，怀疑再次出现“脑梗死”后，即复查头颅磁共振检查，统计各组住院治疗期间再发脑梗率。

1.7 治疗后180 d日常生活活动能力评分（MBI）和生活质量（QOL） 评分

治疗后180 d电话随访或评估住院患者MBI评分及QOL评分，比较对照组及口服不同剂量辛伐他汀组日常生活活动能力评分（MBI）及两组生活质量（QOL） 评分。

1.8统计学方法

采用SPSS18.0统计学软件进行分析， 计数资料以百分率表示， 采用χ2检验。等级资料采用秩和检验，计量资料以（x±s）表示，两独立样本间比较采用t检验，多组独立样本比较采用方差分析。

2 结果

2.1患者一般资料

共纳入患者207例，年龄（58.3±19.9）岁。其中男145例，女62例。大脑前动脉系梗死患者26例，大脑中动脉系梗死患者72例，大脑后动脉系梗死患者25例，椎基底动脉系梗死患者57例，脑桥、小脑系梗死患者27例。住院期间脑梗患者58例死亡，住院死亡率为28%，再发脑梗16例，脑梗再发率为10%。对照组、10 mg辛伐他汀治疗组、20 mg辛伐他汀治疗组、40 mg辛伐他汀治疗组患者接受治疗前性别、年龄、甘油三酯、总胆固醇、脑梗死体积百分比等指标组间均衡，无统计学差异。 见表1。

2.2治疗后第14天患者静脉血脂水平

治疗后第14天，与对照组相比，口服辛伐他汀治疗组的胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平存在组间差异（P<0.05），且血脂水平随着辛伐他汀治疗剂量增加而递减，但高密度脂蛋白各组间无统计学差异（P>0.05）。 见表2。

2.3治疗180 d后患者预后情况

2.3.1治疗后180 d脑血管再发狭窄情况 治疗后180d，每组可随访人数见表3。对照组每位患者脑血管狭窄条数平均为（3.2±0.5），而20 mg和40 mg辛伐他汀治疗组每位患者脑血管狭窄条数分别为（2.1±0.3）和（1.2±0.3），与对照组相比狭窄条数明显减少，差异有统计学差异（P<0.05）。与对照组相比，10 mg辛伐他汀治疗组脑血管狭窄条数虽呈下降趋势，但差异无统计学意义。

2.3.2治疗后180 d脑梗死体积恢复百分比 治疗后180 d，对照组每位患者脑梗死体积恢复百分比为（6.3±1.7）%，而20 mg和40 mg辛伐他汀治疗组每位患者脑梗死体积恢复百分比为（9.1±1.8）%和（11.2±1.9）%，与对照组相比脑梗死体积明显缩小，差异有统计学意义（P<0.05）。与对照组相比，10 mg辛伐他汀治疗组脑梗死体积有缩小趋势，但无统计学意义。

2.3.3治疗后28d脑梗死再发率 治疗28d后对照组的脑梗死再发率为10%，而10 mg辛伐他汀组、20 mg辛伐他汀组及40 mg辛伐他汀组脑梗死再发率均为9%，与对照组相比，辛伐他汀各治疗组间脑梗死再发率无统计学差异。

2.3.4治疗后180d日常生活能力 治疗180 d时，20 mg及40 mg辛伐他汀治疗组MBI评分分别是（61.2±11.3）和（65.3±9.8），显著高于对照组（53.2±11.8），差异有统计学意义（P<0.05）。同样，治疗180d时，20 mg及40 mg辛伐他汀治疗组QOL评分分别是（31.3±10.1）和（35.8±7.3），显著高于对照组（24.4±8.8），差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

他汀类药物是羟甲基戊二基单酰辅酶A还原酶抑制剂，是合成胆固醇的关键酶。它可抑制胆固醇的合成途径，从而减少胆固醇的生成，也可以促进低密度脂蛋白LDL的清除，有效降低血脂。另外，有研究发现他汀类药物可以通过非代谢途径降低血清甘油三酯水平，是目前运用最为广泛的降脂药[4]。最近有研究报道，他汀类药物不仅可以通过经典的降低血脂，也可以通过影响细胞信号传导通路，如MAPK信号通路、NF-κB信号通路等，影响血清炎性因子水平，减轻血管内皮的炎症损伤，从而减少内皮损伤诱导的血栓形成及不稳定斑块的破裂，降低心脑血管急性事件的发生率[5]。辛伐他汀是他汀药物中治疗高脂血症和高胆固醇血症的有效药物，且一般耐受性良好，较少发生严重不良反应，是临床治疗高脂血症及高胆固醇血症的一线药物[6]。其治疗高脂血症及高胆固醇血症推荐起始剂量为10 mg/d，最大剂量为40 mg/d，本研究通过比较不同剂量辛伐他汀对脑梗死后患者的脑保护作用的影响，拟探讨脑梗死患者服用辛伐他汀的最佳剂量，为临床治疗提供参考。

既往的关于辛伐他汀的治疗多集中在冠心病及急性冠脉综合征的研究，MIRACL试验表明早期使用他汀类药物强化降脂可使急性冠脉综合征的终点事件率降低约16%[7]。PRINCE试验表明：无论急性心急梗死发生即刻血脂水平如何，早期使用西立伐他汀可以明显降低再次心肌梗死的发生率[8]。而另一项Ato Z试验评价急性冠脉综合征患者早期使用大剂量辛伐他汀也得到类似的结论，即早期使用辛伐他汀可以降低心血管急性事件的发生率、心肺复苏需求率、死亡率及住院时间[9]。而对于他汀类药物的治疗脑血管急性事件的大规模临床试验报道较少，多集中于基础研究及动物实验。已有研究表明，辛伐他汀可以改善实验大鼠的脑血管内皮功能，有效减少缺血性脑卒中大鼠的梗死体积，目前认为这种效应与他汀类药物诱导一氧化氮合成酶生成NO介导的扩血管效应及他汀类药物介导的抑炎效应有关[10]。我们的临床试验也表明，早期使用20～40 mg的辛伐他汀可以明显提高脑梗死体积恢复百分比，同时减少脑血管狭窄的发生率。它的脑保护作用可能是改善脑梗死患者远期生活质量的机制。但我们的研究显示，辛伐他汀不能降低脑梗死的再发率，这与目前国内外的主流研究结果不一致。美国一项大规模随机对照研究（SPARCL）表明，服用他汀类药物可以明显降低二次卒中的概率及严重性[11]。RRIELM等报道的只纳入随机对照临床试验的meta分析结论也表明他汀类降脂药可以降低改善脑卒中患者的远期预后，降低脑卒中患者的再次梗死率及死亡率[12]。我们认为，这种不一致的原因可能是因为我们研究每组纳入的患者样本量较小，观察时间较短，在观察的时间内未能显示出组间差异。所以，在今后的试验设计中，需扩大样本量及延长观察时间以确定不同剂量的辛伐他汀是否对二次卒中发生率有影响。

综所上述，我们的研究表明：脑梗死患者服用中到大剂量（20～40） mg/d辛伐他汀，可明显降低血脂水平，减少脑血管狭窄率，增加脑梗死后体积恢复百分比，提高患者远期生活质量，但对预防住院再发脑梗死无明显疗效。

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（收稿日期：2013-10-08）

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