青蒿琥酯治疗泰勒焦虫病的研究进展

摘要：青蒿琥酯（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）是抗疟药青蒿素（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）的衍生物，在兽医临床上主要用于治疗牛、羊的泰勒焦虫病（Ｔｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉｓ）以及双芽焦虫病（Double ｂｕｄｓ ｐｉｒｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ）。作者对近２０年来青蒿琥酯在不同动物的药物代谢动力学特征、泰勒焦虫病的临床治疗以及泰勒焦虫病对中国畜牧业的危害进行了总结。

关键词：青蒿琥酯；泰勒焦虫病；临床症状；临床治疗

中图分类号：Ｓ８５９．７９＋５；Ｓ８５２．７２＋３ 文献标识码：Ａ 文章编号：0439－８114（２０11）14－2816-03

Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉｓ ｂｙ Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ

ＺＨＡＮＧ Ｊｉｅ１，２，ＺＨＡＮＧ Ｊｉ－ｙｕ１，ＬＩ Ｂｉｎｇ１，ＺＨＯＵ Ｘｕ－ｚｈｅｎｇ１

（１． Ｌａｎｚｈｏｕ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ / Key Open Laboratory of New Veterinary Medicine Engineering，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Agricultural Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌａｎｚｈｏｕ ７３００５０，Ｃｈｉｎａ；２． Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｇａｎｓｕ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｌａｎｚｈｏｕ ７３００７０， Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ ｉｓ ａ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ｄｒｕｇ ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ， and was used ｉｎ ｔｈｅ ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ ｃｌｉｎｉｃ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ tｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉｓ ｏｆ ｃａｔｔｌｅ， ｓｈｅｅｐ ａｎｄ double ｂｕｄｓ ｐｉｒｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ， ｔｈｅ characteristics of ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ artesunate on ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｎｉｍａｌｓ， ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉｓ， ａｎｄ ｔｈｅ ｄａｎｇｅｒｓ ｏｆ ａｎｉｍａｌ ｈｕｓｂａｎｄｒｙ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｓｔ ｔｗｏ ｄｅｃａｄｅｓ were reviewed．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： aｒｔｅｓｕｎａｔｅ； tｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉｓ； ｃｌｉｎｉｃａｌ symptom； ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

泰勒焦虫病（Ｔｈｅｉｌｅｒｉｏｓｉｓ）又称为血孢子虫病，是由泰勒科（Ｔｈｅｉｌｅｒｉｉｄａｅ）泰勒属（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ）的原虫寄生于牛、羊、马等家畜和其他野生动物的红细胞内及网状内皮系统细胞内而引起的一种恶性侵袭病的总称［１］。此病是一种季节性很强的地方性流行病，广泛流行于许多国家，我国主要流行于西北、华北和东北地区，给养牛业带来了严重的危害。该病多呈急性经过，潜伏期为１４～２０ ｄ，以高热稽留、贫血和体表淋巴结肿大为特征，发病率高，死亡率高［２］，对畜牧业的危害程度不亚于某些恶性传染病，尤其对调运家畜与引进新品种工作造成了严重的威胁。迄今为止，临床上该病的治疗仍然面临不少问题，国内外的科研工作者为此进行了大量的试验研究，然而有效的药物不多。青蒿素（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）是被国内外公认的抗疟有效药；青蒿琥酯（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）是青蒿素的水溶性衍生物，其化学名称为二氢青蒿素－１０－α－琥珀酸单酯，分子式为 Ｃ１９Ｏ８Ｈ２８，分子量３８４．４３。大量研究发现，青蒿琥酯具有广泛的药理作用，既具有高效、低毒的抗疟［３，４］和抗肿瘤［５］作用，也是一种广谱的抗寄生虫药物［６，７］；其具有吸收好、分布广、排泄和代谢快及高效、低毒等优点。青蒿琥酯可以配制成任何常规的制剂形式，给药非常方便，是我国自主开发成功的一种新药。牛泰勒焦虫病与人类疟疾的发生和机制极为相似［３］，研究证实，青蒿琥酯对泰勒焦虫病的治疗效果相当显著，本文将青蒿琥酯在药理学、毒性试验以及治疗泰勒焦虫病的效果等方面做一简述，现将结果报告如下。

１青蒿琥酯的体内药物代谢动力学

青蒿琥酯是青蒿素的衍生物之一，给药后在动物体内迅速转化为活性代谢物双氢青蒿素。对于不同动物而言，青蒿琥酯的药物代谢动力学性质也不尽相同。

薛明等［８］分别以单剂量（１０ ｍｇ／ｋｇ）给黄牛、单剂量（５ ｍｇ／ｋｇ）给奶牛静脉注射青蒿琥酯后发现，黄牛体内青蒿琥酯的消除半衰期（Ｔ１／２β）为２９．０５ ｍｉｎ，分布半衰期（Ｔ１／２α）为２．３８ ｍｉｎ；奶牛体内青蒿琥酯的消除半衰期（Ｔ１／２β）为３１．４５ ｍｉｎ，药时曲线下面积（ＡＵＣ）为２３６．３８ ｍｇ／（Ｌ·ｍｉｎ）；青蒿琥酯在黄牛和奶牛体内可迅速转变为双氢青蒿素，给药后约４ ｍｉｎ，双氢青蒿素浓度达到高峰（Ｔｐ）。Ｚｈａｎｇ等［９］研究还发现，青蒿素可显著提高青蒿琥酯活性代谢物双氢青蒿素的血药浓度，并延长其生物半衰期，两者合用可改善青蒿琥酯的药物代谢动力学性质，但其相互作用的机制尚不明确。研究发现，青蒿琥酯在大鼠体内的药物代谢动力学模型属于单室模型，血中的半衰期为１５．６ ｍｉｎ。

陈芝喜等［１０］运用放射免疫分析法，研究了狗口服青蒿琥酯片剂后的血药时程，结果发现，青蒿琥酯片剂在狗体内的血药时程为一室线性开放式药物代谢动力学模型，不同剂量（２０ ｍｇ／ｋｇ、４０ ｍｇ／ｋｇ）的吸收相半衰期（Ｔ１／２Ｋａ）分别为３８．７４ ｍｉｎ±９．５４ ｍｉｎ与２５．９３ ｍｉｎ±９．２９ ｍｉｎ，达峰时间分别为８０．２８ ｍｉｎ±７．１９ ｍｉｎ与８６．６４ ｍｉｎ±２５．７１ ｍｉｎ。

在健康人体内，青蒿琥酯的药物代谢动力学模型属于双室开放模型，平均清除半衰期（Ｔ１／２β）为３４．２ ｍｉｎ。另外还发现静脉注射青蒿琥酯后经尿排出的药量很少，７ ｈ累积排泄量只有剂量的１．８％，说明青蒿琥酯从人体内消除的主要途径是代谢转化。

２泰勒焦虫病的临床症状

泰勒焦虫病在我国局部地区发病率高，危害也很严重，主要感染黄牛、奶牛、山羊和马属动物。随着养殖业的发展和畜禽的频繁交易，泰勒焦虫病的流行区域也在不断扩大，发病率逐渐呈上升趋势，严重影响了养牛业的发展。

泰勒焦虫病多为急性经过，该病通过蜱感染后，潜伏期为１４～２０ ｄ，初期体温上升至３９．０～４１．８ ℃，呈稽留热，体表淋巴结肿大，有痛感，呼吸、脉搏加快，精神不振，食欲不佳，眼结膜潮红。随后当虫体大量进入红细胞时，病情加重，食欲锐减或废绝，垂头耷耳，肷部下陷，弓腰缩腹，头弯伏于腹侧。先便秘、后腹泻，或便秘与腹泻交替出现，粪便中常带有黏液，尿频但无血尿，体温升高至４０～４２ ℃。鼻膜干燥，鼻孔流出黏液，流泪。吃土、磨牙、呻吟，表情极为痛苦，迅速消瘦，神态异常沉郁，肌肉震颤，走路摇摆［１１］。

病畜在剖检时，最主要的病理变化表现为脾脏明显肿大、脾髓软化，呈暗红色；肾脏呈棕黑色，质地变脆；血液稀薄，色淡、凝血不全［１２］。

３青蒿琥酯对泰勒焦虫病的治疗应用进展

泰勒焦虫的传播媒介为蜱，因此通过灭蜱、阻断传播途径，对防治泰勒焦虫病十分必要。对于已感染泰勒焦虫的病畜，临床治疗药物主要有贝尼尔、磷酸氯喹、青蒿琥酯、黄色素和咪唑苯脲等。临床上最常用的为贝尼尔，但贝尼尔注射给药副作用较大，临床使用受到一定的影响。而青蒿琥酯为黄花蒿的提取物青蒿素的衍生物，具有高效低毒等特点，对于牛、羊泰勒焦虫病具有良好的治疗效果，但目前面临的主要问题为临床仅有口服片剂，给药次数多，其他剂型和长效性问题还没有得到解决。

３．１对人工感染泰勒焦虫病的治疗效果

用青蒿琥酯治疗人工感染牛环形泰勒焦虫病的研究［１３］发现，青蒿琥酯疗效优于黄色素、贝尼尔等常用化学药物，而且无副作用，易于推广。红细胞染虫率在用药２ ｄ后降至１％以下；体温在停药后１ ｄ降至常温；可视黏膜和尾根皮肤的出血斑点逐渐消失，反刍、食欲渐渐恢复，７ ｄ内基本恢复。较之黄花蒿治疗组，病牛红细胞染虫率下降速度、临床症状恢复等均较快。为在临床上推广应用，笔者还对青蒿琥酯的安全性进行了探讨，当用量增至临床治疗量的４倍时，牛的体温、心跳、呼吸、反刍、食欲、体重及血常规和部分血液生化指标均未见异常，证明临床应用量安全无副作用。

３．２临床治疗效果

３．２．１青蒿琥酯治疗牛泰勒焦虫病的临床效果岳治权等［１４］为了寻找治疗牛环形泰勒焦虫病的特效药物，在１９８０年７月，首次用新鲜青蒿治愈了两例自然发病的患牛；而后又于１９８２年报道了对１８头自然感染病牛经用新鲜青蒿治疗后，全部痊愈；病例经过２～６ ｄ的治疗，红细胞染虫率均可下降至１％以下，感染强度亦随之下降；经过２～４ ｄ的治疗，配子体变形、变色、体积逐渐变小；用药前病牛的体温多在４０ ℃以上，有的接近４２ ℃，一般经过１～２ ｄ的治疗，病牛体温可降至常温，此后一直维持在常温范围内；经过２～７ ｄ的治疗，所有患牛的食欲、反刍基本可恢复正常。试验期间，病牛的结膜、尾根皮肤再未出现新的出血点，而已有的出血点从第五天起被吸收、结痂。在青蒿琥酯治疗牛环形泰勒焦虫病试验结果中，又进一步证实了青蒿素及其衍生物（青蒿琥酯）是黄花蒿抗焦虫的有效成分。

刘宗汉等［１５］对１３１例环形泰勒焦虫病的患病奶牛，以青蒿酯３～５ ｍｇ／ｋｇ剂量进行治疗，其治愈率高达９９．２４％，疗程仅为３．４７ ｄ±０．７５ ｄ。另据资料报道，用青蒿琥酯治疗环形泰勒焦虫病，病牛体温降至３９ ℃以下需要２．１２ ｄ±０．５１ ｄ，食欲基本恢复正常需要３．１７ ｄ±０．７５ ｄ，反刍基本恢复正常需要３．１７ ｄ±０．８８ ｄ，红细胞染虫率降至１％以下需要３．４７ ｄ±０．７５ ｄ。

另有报道显示［１６］，使用中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所研制的抗血孢子虫病新药焦虫净（有效成分为青蒿琥酯）治疗奶牛环形泰勒焦虫病５８例，其中痊愈５６例，死亡２例，临床治愈率达９６．５５％，疗程仅为３～４ ｄ。且焦虫净的使用非常方便，尤其适用于基层畜牧兽医站及个体奶牛养殖户。

３．２．２青蒿琥酯治疗羊泰勒焦虫病的临床效果文占元等［１７］用青蒿酯治疗羊泰勒焦虫病，给药后，红细胞染虫率迅速下降，经１～２ ｄ治疗后，病羊精神明显好转，食欲、反刍、瘤胃蠕动等基本正常，肿胀的肩前淋巴结缩小，平均２．２ ｄ治愈，治愈率为９４．７％。扩大试验，也收到了良好的治疗效果，临床治愈率为９４．１％。在岳治权等［１８］用青蒿酯对羊泰勒焦虫病进行治疗的试验中，用量为１０ ｍｇ／ｋｇ体重，首次倍量，１２ ｈ 1次，常水灌服，共收治自然感染该病的羊３６例，结果除1例因肺部感染严重死亡外，其余３５例平均２．２ ｄ达到治愈标准，临床治愈率为９７．２２％，并且其红细胞染虫率由治疗前的１７．８７％迅速降低到１％以下。马绍林等［１９］对１２０只患血孢子虫病羊用青蒿琥酯和贝尼尔进行了治疗，发现青蒿琥酯较贝尼尔治愈所需的时间短、治愈率高、成本低廉，且用药剂量低，对动物生产性能（体增重）影响程度小，推荐用药剂量为４．４～４．８ ｍｇ／ｋｇ体重。薛明等［２０］也报道，用青蒿琥酯治疗羊焦虫病疗效显著。研究表明［２１］，焦虫净能有效的治疗羔羊血孢子虫病，且治愈所需的时间短，治愈率较高，成本较低。

我们使用本实验室自行研发的青蒿琥酯纳米乳治疗羔羊的泰勒焦虫病，参试共８１９只羊，分别设立青蒿琥酯高剂量组、中剂量组、低剂量组、青蒿琥酯原药对照组及贝尼尔药物对照组、空白对照组，进行治疗有效率和病死率的比较；结果显示，治疗有效率分别为高剂量组８６．７％、中剂量组８５．０％、低剂量组７５．０％、青蒿琥酯原药对照组８５．０％、贝尼尔对照组７２．０％、空白对照组２３．６％；病死率分别为高剂量组１３．３％、中剂量组１５．０％、低剂量组２５．０％、青蒿琥酯原药对照组１５．０％、贝尼尔对照组２８．０％、空白对照组７６．４％，各对照组之间的差异非常显著，并且以青蒿琥酯纳米乳高剂量组、中剂量组的治疗效果最好，而且采用青蒿琥酯纳米乳治疗剂量的一半提前进行预防，能显著降低羔羊泰勒焦虫病的发生率和死亡率。

４展望

泰勒焦虫病作为一种危害严重的蜱传染性血液原虫病，其预防的关键在于有效的灭蜱，主要方法有人工捕捉、药物杀灭、圈舍消毒，其中药物杀灭为最主要的灭蜱方式，动物医药市场上目前用于灭蜱的药物主要是长效阿力加注射液和灭蜱灵油剂，但是这些药物易产生抗药性，且对环境污染较大，因此研发新型的灭蜱药物成为防治该病的关键，同时研究家畜体外寄生虫的免疫机理、研制分子疫苗以防治体外寄生虫感染也是一个重要途径。

青蒿琥酯作为青蒿素的水溶性衍生物，在治疗泰勒焦虫病上具有疗效高、疗程短、安全无副作用、医疗费用低等优点，但由于青蒿琥酯本身的理化性质，难溶于水与油，故很难制成液体制剂，目前使用的青蒿琥酯剂型主要是片剂和粉针剂。其片剂不能克服肝脏的首过效应，吸收程度很差，而粉针剂需要专用溶媒溶解，临床使用时十分不方便，并且其吸收快，消除也快，因此改进青蒿琥酯的现有剂型显得尤为重要。微乳作为一种新型给药系统，具有稳定、吸收快、靶向给药的特点，并且可以增加药物的溶解度，提高其生物利用率。因此可利用纳米乳给药系统以改进青蒿琥酯的现有剂型，从而解决青蒿琥酯现有剂型的缺陷。

青蒿素是我国具有完全自主知识产权的药物，也是我国惟一获得国际认可的抗疟新药，已成为世界卫生组织推荐的治疗疟疾的理想药物。因此，青蒿琥酯可以作为治疗泰勒焦虫病的高效低毒新药进行扩大应用。

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注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文

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