红景天苷对急性脑梗死患者的相关性研究

【摘要】 既往研究显示红景天苷的药理作用具有抗氧化、抗衰老、抗疲劳、提高记忆力等。红景天苷能够通过加速氧自由基的清除，抑制细胞内钙离子的超载、抑制胆碱酯酶活性，维持血脑屏障结构正常、改善循环、还可预防神经细胞核功能衰退等多种机制发生作用。通过大量的研究证实急性脑梗死患者体内氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）和基质金属蛋白酶（MMP-2）水平明显增高，表明氧化低密度脂蛋白及基质金属蛋白酶与脑梗死发病具有密切的联系。总结国内外关于红景天苷对急性脑梗死患者体内氧化低密度脂蛋白和基质金属蛋白酶的影响的相关性研究做一综述，为红景天苷的药用价值开发提供理论依据。

【关键词】 红景天苷； 急性脑梗死； 氧化低密度脂蛋白； 金属基质蛋白酶-2

急性脑梗死是当前人类致残和致死的主要疾病之一，好发于中老年人。随着人们生活生平的不断提高，脑梗死的危险因素增加，随之患病率也明显增加，据世界卫生组织调查，全世界每年死于心脑血管病的人数约为1670万人，占总死亡人数的29.2%，中国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，位居世界第一。脑梗死具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高以及并发症多的“四高一多”特点，其给家庭及社会带来严重的经济负担。目前通过对急性脑梗死发病机制的研究，认为动脉粥样硬化是脑梗死发生的最常见的原因，OX-LDL和MMP-2是动脉粥样硬化的主要脂质成分和斑块不稳定破裂的主要蛋白水解酶。发掘祖国医学宝库，应用中医药治疗脑梗死的研究越来越受到重视。红景天苷具有抗氧化修饰作用，通过影响急性脑梗死患者体内OX-LDL和MMP-2的表达，为中药红景天苷药用价值开创应用前景。

1 红景天苷在脑血管系统方面的研究进展

红景天苷是中药红景天的提取物，也是发挥其作用的主要有效成分。红景天苷具有抗疲劳、提高记忆力、抗肿瘤、抗微波辐射、抗缺氧等作用，此外其在心脑血管系统保护及调节内分泌等方面也有了新的进展[1-2]。近几年来红景天苷在脑血管系统方面的研究进展具体如下。

1.1 红景天苷在大脑缺氧时引起各种应激反应中的作用 脑梗死发生时大脑缺氧明显，缺氧可以引起机体发生各种应激性反应。张早华等[3]对红景天进行了预防高原反应的实验结果显示红景天苷可降低氧耗速度，进而增加大脑静脉血的氧压差，增加供氧，从而提高动物对缺氧的耐受力；红景天苷可通过增加CBF和降低CVR改善脑血液循环，并且对全脑缺血/再灌注具有明显的保护作用[4]；在脑梗死发生时产生大量的自由基可导致再灌注损伤的发生，脑组织中存在清除自由基的物质，比较重要的有SOD，在发生缺血再灌注时SOD为大量清除氧自由基而被大量消耗，其活性也明显降低。陈秀娟等[5]实验发现红景天苷给药组SOD活性明显高于模型组，说明红景天苷能提高脑组织内抗氧化酶活性，加快氧自由基的清除这一机制来对脑缺血-再灌注损伤产生保护作用。此外脑缺血时无氧代谢作用明显增强，产生大量的LD，LD在脑组织中的聚集可引起乳酸中毒，其能够激活神经细胞膜上Na+-Ka+泵使细胞内Na+增多，从而引起细胞的水肿，实验结果证实红景天苷能够明显降低缺血脑组织中的LD含量，进而减轻缺血时乳酸对脑组织的毒性作用。

1.2 在脑缺血损伤后引起神经细胞的凋亡的机制中炎症反应起着重要的介导作用 研究显示红景天苷通过下调全脑缺血/再灌注损伤后大鼠脑组织中的IL-β，TNF-a水平从而发挥其脑保护作用[6-7]。机体为维持自身稳定所必需的一个生理过程是凋亡，但凋亡过度可能是某些损伤因素导致细胞坏死的主要方式，有研究显示脑缺血性损伤时神经细胞坏死和凋亡是共同参与的，坏死主要发生在中心区，而凋亡位于半暗区，治疗缺血性脑卒中的关键是挽救半暗区，防止半暗区向中心区发展。脑缺血再灌注后期神经细胞的凋亡在迟发性神经元损伤中起着重要的作用，其凋亡的过程是由基因调控的主动死亡过程。根据大量的研究发现，Bcl-2和Bax是脑缺血性损伤中非常重要的凋亡调控基因蛋白，Bcl-2抑制细胞凋亡，而Bax则促进凋亡的发生，研究证实红景天苷能够促进Bcl-2表达、抑制Bax表达以减轻脑缺血/再灌注时神经细胞过度凋亡的发生[8]。此外红景天苷能明显降低乳酸脱氢酶（LDH）的释放、细胞内钙离子浓度水平，降低细胞凋亡及坏死的百分率，从而对缺血后损伤的神经细胞有保护作用。

1.3 红景天苷对水通道的影响 急性期缺血性脑卒中脑水肿明显，脑水肿可压迫梗死区周围正常组织，影响血供，加重症状，甚至水肿明显时会引起脑疝威胁生命。有关脑水肿形成的机制众说纷纭，其中最新的研究发现水通道蛋白（AQPs）在脑水肿形成中发挥着重要的作用。AQPs是一类介导水分子快速跨膜转运的细胞膜蛋白，在哺乳动物体内共有13种AQPs（AQPs0-AQPs12），在脑组织中AQP4含量最丰富，分布也最广泛，由此推测其可能调节脑组织水、电解质的运输平衡，冉建华等[9]研究证实在缺血性脑水肿初期AQPs4及其基因表达明显增高，而脑水肿高峰也发生在初期，红景天苷可有效抑制AQP4及其mRNA的过度表达，明显降低细胞膜对水的通透性，使脑组织的含水量减少，防止脑水肿的发生。此外研究还显示红景天减轻脑水肿的另一机制是其抑制细胞内钙超载，通过提高缺血再灌注损伤脑组织中Na+-Ka+ATP和Ca+ATP酶的活性。

1.4 红景天苷在维持血脑屏障（BBB）完整性的作用 伊文思蓝（EB）在体内与血浆蛋白结合，在血脑屏障 （BBB）遭到破坏时可进入脑组织，检测其渗出量可反映屏障通透性的变化情况[10]。实验发现红景天苷能降低脑组织中的 EB含量，可以看出该药对维持 BBB的完整性有意义[11]，考虑对全脑缺血再灌注损伤的保护作用可能与其减轻缺血再灌注大鼠BBB的结构和功能的改变，增加脑内毛细血管内皮细胞的稳定性，降低其通透性有关。

1.5 红景天对NO的作用 在脑缺血再灌注损伤过程中，NO具有双重作用，在脑缺血发生的初期NO通过增加脑皮质的血供起到神经保护的作用，但在缺血再灌注时期NO的大量产生却对神经有损害的作用，研究证实红景天苷能够降低一氧化氮（NO）在脑缺血再灌注损伤过程中的大量产生，减轻NO对神经的毒性作用[12]，红景天苷以上作用机制是通过抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和神经元型一氧化氮合酶（nNOS）这两种酶的活性，从而下调脑缺血再灌注损伤后iNOS 和nNOS的表达实现。

1.6 红景天苷对高凝状态血液循环的影响 脑梗死发生过程大多是由于血液粘滞度增高，血管内皮损伤后大量血小板聚集形成血栓堵塞相应血管而引起梗死的发生，储戟农等[13]研究发现红景天苷注射液能够显著降低胶原诱导的家兔血小板聚集，明显的缩短大鼠的血栓长度等，红景天苷还可降低全血粘滞度，其通过降低红细胞刚性和聚集性指数而使红细胞压积和纤维蛋白原减少，对血小板聚集率起到明显的抑制作用。

1.7 红景天苷对神经细胞还具有促进分化的作用 张维烨等[14]研究证实，通过从新生24 h内的Wistar大鼠脑中分离扩增获得大量神经干细胞后，将红景天苷药物血清分成高低不同的剂量，分别加入到神经干细胞中，结果观察得出红景天苷药物血清能促进神经干细胞向神经元方向分化且存在剂量依赖关系，并且对所分化的神经元细胞具有促其生长发育的功效，这也可能是红景天对脑缺血损伤保护作用机制之一。

2 氧化低密度脂蛋白和基质金属蛋白酶在脑梗死发病机理中的作用

2.1 基质金属蛋白酶-2（MMP-2）与脑梗死 最近几年来，MMPs与急性脑梗死的关系已经成为研究的热点，而国内外的相关研究已经证实，MMPs在脑缺血发生时表达明显增高，发现其可降解细胞外基质（ECM），包括胶原蛋白、内皮细胞紧密连接区及层黏蛋白，从而破坏血脑屏障，加重血管源性脑水肿、引起脑出血甚至造成神经元损伤[15-17]，因此使用MMPs抑制剂及MMPs相关基因的敲出技术可以减轻缺血再灌注性损伤。动脉粥样硬化斑块的内皮细胞和平滑肌细胞中MMP-2大量表达，而血管平滑肌细胞的迁移及增殖可导致血管内膜增厚以及粥样斑块形成的关键，MMP-2对这一过程起到促进作用，研究还发现在不稳定动脉斑块中MMP-2的表达及活性均明显增加，说明MMP-2对细胞外基质的降解可造成动脉粥样斑块不稳定，在脑梗死发生时，MMP-2可通过蛋白水解作用破坏毛细血管紧密连接和基底膜，进而导致血脑屏障破坏及开放，最终可引起血管源性脑水肿。脑缺血损伤后坏死和凋亡是神经元死亡的两种方式，MMP-2的异常过度活跃可直接导致神经元发生程序性死亡。此外还发现MMP-2可促进中性白细胞的迁移，从而加重缺血局部的炎性反应，加重缺血/再灌注脑损伤，MMP-2还可以激活许多细胞因子如白细胞介素1、转化生长因子B等，介导炎性反应，而细胞因子通过与相应的细胞表面受体结合，在机体内发挥复杂的生物学效应，从而进一步加重脑缺血/再灌注损伤[18-19]。因此MMPS-2与脑梗死的发生发展具有密切相关性。

2.2 氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）与脑梗死 近年大量的研究表明氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）对脑梗死的发生、发展起着重要作用。在脑梗死发生时，脑组织缺血缺氧状态下机体内生化反应系统能够产生大量的氧自由基，氧自由基通过攻击LDL中的不饱和脂肪酸，形成不饱和脂肪酸自由基，其能够引起脂质过氧化的连锁反应，最终产生大量的OX-LDL。OX-LDL不仅能够直接引起血管内皮细胞的损伤，还可使内膜下聚集大量的内皮细胞和单核细胞，OX-LDL通过对内膜下的单核细胞进一步的作用，使其分化成巨噬细胞，OX-LDL被巨噬细胞摄取后形成泡沫细胞，进而逐渐形成血管壁的粥样斑块[20]。OX-LDL还能够促进巨噬细胞在血管壁内滞留造成脑动脉硬化和脑组织缺血缺氧。OX-LDL还可以引起红细胞刚性变化，导致血粘度的增高，血流缓慢，进而加重脑组织缺血及血氧。引起这一反应发生的机制是巨噬细胞在吞噬LDL-C产生OX-LDL的同时，可释放出大量的超氧离子自由基，这些超氧离子自由基可作用于红细胞膜磷脂发生自由基的连锁反应，这一反应能够使红细胞膜上的脂质过氧化物（MDA）增加，MDA又能使红细胞膜的流动性和变形能力明显降低，从而导致红细胞刚性的增加，血液粘滞度增高。此外OX-LDL能够直接引起血小板粘附聚集，而且其还可以通过增加腺苷二磷酸酶和凝血酶诱导的血小板聚集效应。OX-LDL另一种导致血栓形成进而促进脑梗死发生的途径是其能够干扰内皮一氧化氮及一氧化氮合酶（NO-NOS）系统而损伤内皮依赖舒张功能，还可促进内皮粘附及抑制内皮细胞抗凝物质的产生。因此为防止大量的OX-LDL的产生，就因有效的降低脂质过氧化反应，最终阻断脑梗死发生的重要一个环节。研究还发现氧化低密度脂蛋白的含量在急性脑梗死患者体内明显增高，同时急性脑梗死患者梗死面积越大，氧化低密度脂蛋白的含量就越高，因此氧化低密度脂蛋白在急性脑梗死的发病中也具有密切的关系。

3 红景天苷对急性脑梗死中的OX-LDL和MMPS-2的影响

人体在正常状态下体内自由基的产生与清除的过程始终是处于动态平衡的，而研究发现在发生脑梗死的患者体内自由基的产生呈现病理性增加，但清除不足是导致神经系统损伤的重要原因，尤其在脑缺血-再灌注损伤时这种表现更为明显。红景天苷在羟基自由基体系（OH-）和超氧阴离子自由基（O-）体系两种体系中都具有很好的抗氧化能力，且清除O-的能力要强于OH-自由基，并大于维生素E[21]。

目前已经通过大量研究证实，体积较大但稳定性斑块可以多年不引起临床心脑血管事件发生，但是不稳定斑块则可导致严重的临床缺血事件的发生。其中动脉粥样硬化斑块纤维帽的厚度直接影响斑块的稳定性。纤维帽的主要成分由细胞外基质、平滑肌细胞、胶原纤维，蛋白多糖、弹性蛋白等多种成分组成。Ox-LDL作为最重要的致粥样硬化因子参与其中，基质金属蛋白酶（MMPS）是一族结构相似的蛋白水解酶类，其能够降解除多糖以外的几乎所有的细胞外基质，而MMPS在斑块纤维帽肩背部表达以及聚集的更明显，因此致使该处纤维帽最薄弱，最易破裂导致斑块不稳定。其中尤以MMP-2表达更广泛，更强烈。MMPS-2水平增高是导致斑块不稳定并形成血栓的原因；MMPS-2还可以通过降解基底膜、破坏血脑屏障，进而形成血管源性脑水肿；其能够激活炎性细胞因子，介导炎症反应，使炎性细胞浸润直接导致在脑梗死后缺血/再灌注损伤中持续性的细胞凋亡；通过抑制MMPS活性的途径来稳定粥样斑块，来延缓动脉粥样硬化斑块的发展和阻止其破裂，从而减少脑梗死的发生的研究已成为目前研究热点，但目前还没有发现一种安全可靠的MMPs抑制剂应用于脑梗死患者。从红景天苷抑制氧化修饰间接减少MMPs，降低OX-LDL表达入手，进一步探讨其对MMP-2和OX-LDL的抑制作用。

4 展望

红景天苷通过抑制脑梗死患者动脉粥样斑块氧化修饰从而间接减少MMPs及降低OX-LDL的表达，发挥对神经系统缺血缺氧损害的保护作用。此外研究显示红景天苷可通过加速氧自由基清除率，以及抑制细胞内钙超载，抑制胆碱酯酶活性，具有预防神经细胞核功能衰退，维持血屏障结构正常以及改善循环等多种机制发生作用。通过红景天苷在治疗脑梗死过程中，对其药理作用的研究，探索其新的药物机理，减少缺血事件发生，为红景天苷临床应用于急性脑梗死治疗提供理论依据。红景天苷应用范围广，副作用小，有良好的药理作用和较低的毒性[22]。脑梗死发生机制非常复杂，而红景天苷的药理作用是多方面的，因此红景天苷在脑梗死临床治疗中具有潜在的应用价值，应用前景十分广阔，目前国内外尚未有关红景天苷对急性脑梗死患者体内氧化低密度脂蛋白及基质金属蛋白酶影响的相关报道。可从红景天苷对氧化低密度脂蛋白的影响来进一步观察其抗氧化损伤作用，同时从抗氧化的角度研究对MMPs抑制作用，从而发现红景天苷治疗急性脑梗死患者新的药理作用机制。

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（收稿日期：2012-10-15） （本文编辑：李静）

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