计算机辅助药物设计的原理及应用

摘 要：计算机辅助药物设计（computer aided drug design CADD）是以计算机的数值计算、逻辑判断、图形处理和数据库技术与功能为载体，运用化学和生物信息学提供的信息资源，直接模建或间接虚拟靶点图像，根据分子匹配理论和计算化学方法，模拟和计算受体与配体的相互作用，并对药物研发的各个阶段进行辅助解释和预测，设计出有效的先导物，再对先导物进行优化与改造。计算机辅助药物设计既可用于先导物的衍生，也可以用于先导物的优化，是实现基于结构和基于性质的药物设计的技术手段。

关键词：计算机辅助药物设计；药物设计；原理；应用

进入21世纪，现代科学和计算机技术的运用，不断改进药物发现的技术和方法；化学信息学和生物信息学，信息处理和转换的根本变革，分子生物学、细胞生物学、免疫学、遗传学、生物化学、药物化学、结构化学、药理化学、药理学的发展和交叉渗透，特别是与计算机科学的融合，产生了把计算机的模拟技术应用于新药的研究和开发的新型方法-计算机辅助药物设计。

1 在基于结构药物设计中的作用和意义

基于结构药物设计（SBDD）的基本出发点是针对药物作用靶点和药物分子的结构、功能及与药物作用方式，来设计作用专一、活性强、不良反应少的新药。计算机辅助药物设计将SBDD的思路以计算机方法加以实现，为药物设计提供了理论思维形象化的表达及强有力的基本工具和手段。

随着生物大分子结构测定和计算机技术的进步，SBDD得以快速发展，并且趋于定向化和合理化，减少了寻找新药的盲目性和偶然性，提高了药物设计的成功率，节省了新药开发工作的人力、物力和财力。

2 计算机辅助药物设计原理

随着理论计算技术、X射线晶体学、核磁共振等结构生物学测定技术的逐渐成熟，已经可以获得研究对象的三维结构信息。药物、生物大分子以及药物-生物大分子复合物的三维结构能以实验方法测得，也能以理论计算方法得到，并可以通过计算机模拟。计算机辅助药物设计用分子模拟软件分析受体大分子结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。考查配体小分子的化学结构特征，寻找和设计合理的药物分子，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，设计和优化并测试这些分子的生物活性，从而确定具有生物活性的目标化合物。经过多次循环，最终发现新的先导物。

3 利用计算机辅助药物设计原理进行虚拟筛选

发现全新结构的先导化合物是药物发现的目标，药物筛选是现代药物开发流程中检验和获取具有特定生理活性化合物的一个步骤，是指通过规范化的实验手段从大量化合物或者新化合物中选择对某一特定作用靶点具有较高活性的化合物的过程。随着计算机模拟技术的成熟，便产生了通过计算机的模拟手段进行虚拟筛选（virtual screening，VS）技术。虚拟筛选是针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系（QSAR）模型，从现有小分子数据库中，搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR模型的化合物，进行实验筛选研究。虚拟筛选是将药物筛选过程在计算机上模拟，从上百万个分子中，发现有潜在的化合物，对化合物可能的活性作出预测，进而对有可能成为药物的化合物进行有针对性的实体筛选。虚拟筛选的对象是化合物数据库，这个数据是虚拟化的，避免了传统实验筛选带来的财力、精力、时间上的消耗，大大降低实验筛选化合物数量，缩小了药物研发的周期和投入，减少了药物开发成本。同时，在筛选过程中考虑化合物分子的药动力学性质和毒性等，使筛选具有更高的内涵。虚拟筛选被应用于药物活性化合物的发现及并行算法，实现了虚拟筛选的高通量化，进而对比较有可能成为药物的化合物进行有针对性的实体筛选。虚拟筛选技术已经成为当今药物研发的重要手段。

4 分子模拟（molecular modeling）

利用计算机图形学进行分子模拟的技术称为计算机分子模拟，简称分子模拟。通过分子模拟，可以进行直观、可视化的药物设计；通过对分子形状和方位进行运动操作，可观察药物与靶点的相互作用，判断靶点分子可能的结合位点，还能对药物分子进行整修，提出改善药物的药效学和动力学性质的改良方案。

5 计算机辅助药物设计的意义

计算机辅助药物设计作为分析工具（“数据挖掘”）和新想法的来源（“理性”分子设计），为药物发现提供了重要的依据和支撑；这种设计方式完全是在计算机上通过软件进行模拟计算，成为药物发现的新途径；完全打破传统的药物发现和设计依赖于大量的实验筛选、并行的化学合成的方式；计算机辅助药物设计的引入对整个研发过程都有一定的“辅助”作用，甚至成为推动药物研发或者决定药物研发成败的关键因素和主要途径。

6 计算机辅助药物设计的思路

作为探索新药开发的高效研究方法和有效的技术手段，计算机辅助药物设计通过虚拟筛选与分子对接技术，揭示药物与机体靶标的作用机制，探索药物靶点的空间结构，最终目标是设计具有显著生物活性的药物分子。即所设计分子能选择性地与某一靶标结合，或者能同时对多个靶标进行预期的活性的调节作用。

7 计算机辅助药物设计研究的方向

围绕药物研究的两大对象“药物和受体”，自20世纪80年代起，“计算机辅助药物设计”相关领域得到迅速发展，各种算法软件日新月异。根据受体是否已知和活性数据是否定量，所有研究均可以归属于虚拟小分子生成、大分子结构预测、定量构效关系、药效团模型、分子对接、全新药物设计和动态模拟（分子动力学/随机动力学/蒙特卡洛）等七大研究方向。

在虚拟筛选时，需要产生大量的候选分子，这个需求导致产生了“虚拟小分子生成”研究领域；受实验测定的限制，大量的受体结构信息需要利用计算机模拟的方法得到，这就催生了“大分子结构预测”研究领域；早期受体结构信息缺乏，但是围绕着同一受体或者疾病已经获得多个小分子活性信息，根据该活性信息是否为定量信息，分别发展出“定量的构效关系”和半定量的“药效团模型”两个研究领域；随着近年来受体结构信息逐渐增多，诞生了“分子对接”技术；与此同时，随着片断组织学及前面几个“计算机辅助药物设计”技术的成熟发展及改进，催生了“全新药物设计”技术；动态模拟（分子动力学/随机动力学/蒙特卡洛）是非常特殊的技术，尽管该方法不能直接判断出某分子是否为药物候选分子，但是在前面六个技术中需要都会用到该方法，特别是在含有大分子结构时，它是对整个分子体系进行优化使其达到某个“合理结构”状态不或缺的方法。

计算机辅助药物设计以其特有的高效便捷等特点，为药物设计提供新的思路和创新途径；为药物靶点的发现提供技术保障；也为先导化合物的优化和生物学验证提供了理论指导。通过药物设计软件可以从理论深度解释实验结果、验证实验数据的可靠性、得到实验无法得到的微观数据，并根据研究结论做出最佳决策，使药物发现更经济有效；增强对科学研究的深度，从而提高科研和论述水平；通过模拟计算、指导实验，避免实验的盲目性，从而节省实验经费的投入，并缩短研究周期。

参考文献

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