生物系统中的非线性随机效应

摘要：非线性随机动力学理论在现代科学中有着重要作用，它的重大突破有噪声诱导相变、随机共振、非平衡涨落诱导输运。本研究讨论非线性随机动力学理论基本概念和原理，分析该理论在神经元、细胞质钙离子浓度振荡信号和基因转录调节过程中的应用。结果表明，噪声在神经元电信号过程和细胞质钙离子浓度振荡过程中产生了相干共振现象；噪声在基因转录调节过程中诱导基因开关效应。

关键词：非线性随机系统；动力学方程；随机共振；生理信号；噪声

中图分类号： Q421文献标志码： A

文章编号：1002-1302（2017）15-0170-05

非线性随机动力学是谈论动力系统的一种现代科学语言。它是在物理、工程、化学、生物学、心理学、社会学和经济学中发生的一个通用理论系统。生物系统的过程是复杂的，无论发生事件怎么样或将来预测怎么样，不确定性是复杂行为的特征之一[1]。近代科学阐明的试验定量观测表示法被广泛称为数学建模，这些数学模型有2种类型[2]：一种是数据处理模型，另一种是机制模型。应用数学、统计学分别与数据处理模型有关，随机过程与基于群体分布的机制模型有关。物理学中的统计物理是一直处于平衡态下的物质而不是开放动力的驱动系统，它是一个随机模型的典型例子。

线性系统和非线性系统中的随机动力学是2个根本不同的概念[3-4]，前者基本上是通过高斯过程描述，乌伦贝克（Uhlenbeck）、钱德拉塞卡（Chandrasekhar）和昂萨格（Onsager）等著名的物理学家是研究这方面的专家[5]。但随机动力学本身不是复杂行为的原因，高斯过程也有一定的不可预测性，虽然动力学的最后命运是毫无出入，它的涨落在平均值附近，然而，当人们面临强力随机性的非线性系统时，必须谈论系统的演变，演变过程是指关于达尔文间断平衡和自发随机“突变”“适应性”的感觉，这是研究非线性随机系统得出的深刻认知。多个吸引子的非线性系统中的涨落是非常难得的事件，从确定性的观点看具有无穷小的概率，这是一个“演变”时间尺度中概率千分之一的事件，这种描绘符合莫诺偶然性和必然性的想法[6]。此外，当遇到外部环境变化时，非线性多稳态的系统通过增加速度转变“有力的吸引子”和表现出适应以及最后表现“破裂”，即随机性存在的地方表现为非线性灾难的场景。牛顿-拉布拉斯（Newton-Laplace）动力学呈现收敛的感觉，关于激励的非线性随机动力学收敛动力学的有效性只有相当有限的时间尺度。一个演化时间尺度内出现发散动力学，我们相信这是来源于哲学含义的随机物理。

1960年左右，相继出现了随机噪声理论、随机振动、随机结构动力学。近20年来发现，噪声在非线性系统中往往起着积极的作用，从而在物理、化学、生物学中非线性随机动力学迅速发展起来[7]。噪声诱发的、支持的以及提高的效应有可能为神经系统中的信息传输、脑中信息处理、细胞水平上的过程及酶反应等某些悬而未决的问题提供解释。本研究讨论非线性随机动力学理论及其在一些生理过程中的应用，特别是噪声在神经元电信号、细胞质钙离子浓度振荡信号、基因转录调节的生理过程效应。

1非线性随机动力学理论

1.1随机物理学与定量生物学

物理学和计算机科学是现代科学和工程世界的基础，它们对生物学很多定量方面的研究有很大的帮助。根据霍普菲尔德的观点，从物理学方面讲，系统可以描写几个变量称为“信息贫乏”，不过计算机科学处理许多更复杂的问题时，只有几乎有限精确的完美的逻辑性[8]。生物系统信息丰富，生物过程不是精确或最优化的，而是相当功能和生存的体系。生物细胞也就是关于活生物组织总体构件的研究，有2个学科呼应了物理学和计算机科学的基础科学：生物化学和基因组学。通过对大分子的结构、运动、生化反应的研究，建立了以传统物理学为基础的生物化学，而基因组学在计算机科学中大量利用概念和方法，例如，最近编码信息和离算数学等学科导致了生物信息学的出现。生物观点受到物理学和计算科学的严重影响。当今，对生物化学反应系统的研究通常是探讨它们的信息的逻辑流程，这个逻辑流程被称为信号传导，它提供生化细胞之间明确的联系。然而，人们经常忘记抽象术语的信息，它的物理基础必须是能源或物质。在细胞生物学中，它们是由大分子的结构和状态表示生化反应的逻辑流程方面的信息。

1.2非线性随机动力学方程

非线性随机动力学中任意随机宏观量X的平均值：

式（10）中的对易关系[A，B]=AB-BA。式（10）的特点：（1）同时适合于研究白噪声和色噪声过程，且给出了色噪声关联时间一次幂的主要贡献；（2）适合于噪声之间的任何关联过程（平稳的或非平稳的过程）；（3）既可以讨论噪声之间无关联情况，也可用于讨论噪声之间有关联的情况，且包含了噪声关联的主要效应。

朗之万方程描述的是随机变量的轨迹随时间变化的问题，而福克-普朗克方程描述的是同一个随机过程的概率分布函数随时间演化的规律问题。它们完全是等价的。在非线性随机动力学中，朗之万方程和福克-普朗克方程是描述系统最有力的数学工具，已广泛应用在物理学、化学、生物学、信息、工程技术、金融、人文社会等各个研究领域。

1.3非线性随机共振

所谓随机共振是指当系统的非线性与输入的信号和噪声之间存在某种匹配时发现，增加输入噪声，不仅不降低，反而大幅度地增加了输出的信噪比，即出现了噪声与信号之間的协作效应。进一步研究表明，即使没有外界信号输入的非线性系统，系统的非线性与噪声之间也能存在某种匹配，使系统的状态参量随噪声的增大呈非线性的变化，这种现象被称为自发随机共振或者相干共振现象。相干共振现象可通过以下2种方法来定量描述：（1）对系统信号（含噪声）的功率谱，若其能谱密度的高度为h，对应能谱密度峰值的频率为fpeak，能谱密度峰的半高宽为Δfpeak，则系统的相干因子β定义[11]：β=hfpeak/Δfpeak； （2） 若定义信号X（t）涨落的自关联为：

2生物系统中的非线性随机效应

2.1神经元细胞膜动作电位的噪声效应

神经元主要的功能是信息传递，而动作电位则是信息载体。神经元细胞膜上离子通道的集体行为产生了动作电位，这些离子通道是由特殊的膜蛋白噪声形成的，它在受扰动时会随机地在打开和关闭这2个状态之间转换，产生了1个通道噪声，导致膜电压产生涨落。离子通道在不同狀态之间转换的概率是依赖于膜电压[12]。本研究利用Hodgkin-Huxley神经元的随机模型，该模型对外界刺激的响应有一个阈值，当刺激超过这个阈值，神经元表现出电脉冲行为，其膜电位 Vm（t） 满足Hodgkin-Huxley方程[13]

采用Euler算法，对式（12）、（13）作计算机模拟（时间步长td=0.001 s，采样数据为81 940个点）。用C语言编程作出膜电位的功率谱，如图1所示；根据相干因子β定义算出系统的信噪比，如图2所示。结果表明，神经元输出电脉冲的功率谱密度的峰值高度随着突触电流噪声强度的增大而变高，且谱宽增加（图1）；信噪比β随突触电流噪声强度的增大呈非线性的变化，在某一中等噪声强度（D=9.0）时，信噪比β有极大值，即存在相干共振现象（图2）。

2.2细胞内钙离子振荡的非线性随机效应

自由的Ca2+是活细胞内最重要的信使之一，在很多细胞生理过程中起着十分重要的调控作用[14-15]，几乎所有的生命活动（如细胞的分裂、细胞运动、物质转运等）均与胞内Ca2+ 信号有关，细胞内Ca2+信号控制着细胞的生长发育、分裂、死亡全过程。近年来，大量的试验表明，细胞质中的Ca2+浓度变化显现出振荡形式，Ca2+浓度振荡的幅值、频率等的变化携带和传递着重要的细胞生理学信息。同时，细胞质中Ca2+振荡信号既具有十分复杂的时空组织性，如暴发式（bursting）、准周期（quasi-periodicity）或多节律（multi-rhythmicity）、混沌（chaos）等，又具有非线性随机特性，这充分反映了Ca2+作为细胞内重要的信使，在细胞生理功能方面所表现出来的多样性和复杂性。

最简单的Ca2+振荡模型含有2个变量，细胞质的自由Ca2+浓度Z（μmol/L）和IP3敏感的钙库中的Ca2+浓度Y（μmol/L）：

其中v2=VM2Zn/（K2n+Zn），v3=VM3[Ym/（KRm+Zm）][Zp/（K2p+Zp）]，β是一个受外界控制的参数。一方面细胞质自由Ca2+浓度 对外界刺激β的响应有一个阈值，当刺激超过阈值时，Ca2+浓度表现出振荡行为；另一方面细胞外的刺激（如化学信号、电信号等）都具有一定的随机性，为此假设：

[JZ（]β→β0+ξ（t）。[JZ）][JY]（16）

噪声ξ（t）满足：<ξ（t）>=0，<ξ（t）ξ（s）>=2Dδ（t-s），D为噪声强度。当β0=0.1时（阈值下），取时间步长td=0.001 s，对式（14）～（16）用Hodgkin-Huxley算法进行数值模拟，可以观察到噪声诱导的钙离子振荡。计算结果（其他参数取值见文献[15]）表明，在小噪声强度下，噪声诱发细胞内Ca2+浓度复杂的爆发式（bursting）振荡，如图3所示。Ca2+浓度的特性关联时间τc随噪声强度的增大，存在一个最大值，如图4所示，这表明当噪声强度取某一值时（D≈0.35），系统出现了相干共振现象。

2.3基因转录调节过程中噪声诱导基因开关

DNA分子一方面以自身为模板进行复制，另一方面转录成RNA，以RNA分子为模板翻译蛋白质。复制、转录、翻译作为分子生物学中心法则的3个关键步骤，一直是分子生物学研究的核心问题。目前对基因转录开关状态的研究，通常是用蛋白质浓度的高低来表示，蛋白质浓度高表明基因转录过程处于开启状态，而蛋白质浓度低，表明基因转录过程呈现关闭状态。

1998年，Smolen等提出了1个关于基因转录调节过程的数学模型[16]：

其中x表示转录因子（TF-A）或蛋白质的浓度，μmol/L；kf为磷酸化TF-A二聚合物的最大转录率；Kd为没有附着到转录基因上的TF-A的浓度，μmol/L；kd、Rbas分别是TF-A的降解率、合成率。理论模型（17）包含了基因转录过程中的一些基本特性，如TF-A的二聚合化、TF-A的正反馈作用和非线性作用，并能较好地解释一些分子生物学的试验现象。

大量的试验结果表明，在基因转录过程的生化反应中存在着十分显著的随机涨落现象，为此考虑：

利用理论和数值计算（其他参数取值见文献[17]），结果表明，当TF-A的合成率噪声强度Q一定时，随着TF-A的降解率噪声强度D增大，TF-A的浓度由高浓度态（基因转录开启）向TF-A的低浓度态（基因转录关闭）转换（图5），即改变TF-A的降解率噪声可诱导基因转录的开关。然而，当TF-A的降解率噪声强度D一定时，随着TF-A的合成率噪声强度Q增大，TF-A在其振荡范围内出现概率几乎相等（图6），没有发生明显的开关现象。在噪声无关联的情况下，只有TF-A的降解率噪声可诱导基因转录的开关。

3结论

在非线性随机动力学理论中，朗之万方程和福克-普朗克方程是描述系统最有力的工具，在非线性的条件下，噪声对信号系统演化起着决定性的作用，噪声不仅能使信号系统由有序变为无序，也能使无序信号系统变为有序。系统内部存在的随机共振现象说明噪声在细胞水平上的重要性。内部和外部涨落对细胞系统来说是不可避免的，细胞系统中这种涨落的好处通过内部随机共振表现出来，细胞内的钙离子在许多功能和过程的控制中起着重要作用[18]。结果表明，外界信号涨落使神经元膜电位脉冲产生了相干共振。噪声诱导的钙离子振荡和内部随机共振在细胞中起着关键性的作用，外界刺激信号噪声使细胞质Ca2+浓度振荡产生了相干共振。在噪声无关联的情况下，只有TF-A的降解率噪声可诱导基因转录的开关。

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