对放射性直肠炎的中药保留灌肠技术优化研究

摘要：目的 探讨中药保留灌肠治疗放射性直肠炎最优技术方案（包括给药温度、滴注时间、药量、插管深度）。方法 采用正交试验设计方法，将63例放射性直肠炎患者随机分为9组，按照不同的试验条件灌肠给药。疗程均为6周。分别以治疗后中医证候积分、放射损伤疗效评定结果、体力状况评分为效应指标，对正交试验结果进行方差分析，得出中药保留灌肠治疗放射性直肠炎最优技术方案。结果 给药温度（39±0.5）℃、滴注时间30 min、药量100 mL、插管深度20 cm为中药保留灌肠最优技术方案。结论 本研究所得放射性直肠炎灌肠条件的优化方案合理可行。

关键词：放射性直肠炎；灌肠疗法；正交试验；肠瑞灌肠剂

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2014.11.005

中图分类号：R259.742.3 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）11-0013-04

放射性直肠炎（radiation proctitis，RP）是妇科肿瘤及其他腹腔、盆腔、腹膜后恶性肿瘤接受放射治疗后的常见并发症。本病属中医“痢疾”、“肠风”、“脏毒”、“肠澼”、“内痈”等范畴。急性期中医治疗以祛邪为主，慢性期为扶正与祛邪并用。肠道局部给药有诸多优势，保留灌肠能使药液与溃疡面充分作用，促使溃疡修复，是目前治疗RP的有效手段之一。笔者应用本院院内制剂中药肠瑞灌肠剂保留灌肠治疗RP取得较好疗效，但在临床中发现保留灌肠时给药温度、滴注时间、药量、插管深度等因素均影响疗效。本研究旨在探索中药保留灌肠治疗RP的最佳技术方案。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择2011年10月-2012年10月山西省中医院肿瘤科、山西省肿瘤医院放疗科、山西中医学院第二附属医院消化科的住院患者63例，均为宫颈癌放疗后的女性患者，年龄32～67岁（中位数46岁）。放射治疗均采用体外照射结合腔内高剂量率后装治疗，体外照射用直线加速器或60Co治疗机，设全盆平行相对野，中面剂量一般为45～60 Gy，腔内治疗采用原西德产Bucher137铯源及荷兰产Selectron192铱源高剂量率后装机，照射剂量为A点量20～30 Gy。

1.2 西医诊断标准

根据《放射性直肠炎诊断标准》制定[1]。①有盆腔器官肿瘤放疗和宫颈癌腔内放疗病史；②出现肠道功能紊乱，便秘或便次增多，不同程度的腹痛、腹胀不适，便血、黏液便或黏液血便，以及肛门刺痛、肛门坠痛等直肠反应；③直肠指检：直肠前壁组织僵硬，或伴有不同程度的直肠狭窄，指套染血；④肛门直肠镜下见直肠黏膜充血、水肿，呈葱皮样变、质脆，有点状或片状出血，或有组织呈坏死征象；⑤排除感染溃疡性肠炎和肿瘤复发。

1.3 中医辨证标准

参照《中医内科学》[2]痢疾热毒伤络型辨证标准。主症：黏液血便，腹痛，里急后重，稀便或便秘，肛门灼痛坠痛；次症：口干口苦，尿赤；舌脉：舌红或黯红或有瘀斑瘀点、苔薄黄或黄燥，脉滑数或细涩。

1.4 放射损伤分级标准

采用美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）直肠急慢性放射损伤分级标准[3]对直肠急慢性放射反应程度进行评价。①急性放射性直肠炎。0级：无变化。Ⅰ级：大便次数增多或大便习惯改变，无须用药；直肠不适，无须止痛治疗。Ⅱ级：腹泻，需用抗副交感神经药（如止吐宁）；黏液分泌增多，无须卫生垫；直肠或腹部疼痛，须止痛药。Ⅲ级：腹泻，需肠胃外支持；重度黏液或血性分泌物增多，需卫生垫；腹部膨胀（X线片示肠管扩张）。Ⅳ级：急性或亚急性肠梗阻，瘘或穿孔；胃肠道出血需输血；腹痛或里急后重，需置管减压，或肠扭转。②慢性放射性直肠炎。0级：无；Ⅰ级：轻度腹泻，轻度痉挛，大便轻度直肠分泌物增多或出血；Ⅱ级：中度腹泻和肠绞痛，大便>5次/d，多量直肠黏液或间断出血；Ⅲ级：梗阻或出血，需手术；Ⅳ级：坏死或穿孔。

1.5 纳入标准

①符合急性或慢性RP西医诊断标准及痢疾热毒伤络证辨证标准；②年龄18～75岁，性别不限；③体力状态评分（KPS评分）[4]≥60分，预计生存期>3个月；④自愿参加本临床试验。

1.6 排除标准

①妊娠或哺乳期妇女；②急性感染性直肠炎、放疗前已有直肠炎及直肠炎伴有原发癌浸润未控制或复发者；③合并大出血或完全性肠梗阻者；④合并心血管、肝、肾、造血、内分泌系统等严重原发性疾病及精神病患者；⑤不能按规定用药、无法判定疗效或资料不全影响疗效和安全性判断者；⑥继续行抗肿瘤放化疗者。

2 方法

2.1 试验方法

采用多因素、多水平正交试验设计，选择影响灌肠给药疗效较大的给药温度（A）、滴注时间（B）、药量（C）、插管深度（D）4个因素，在临床常用范围内分别选择3个水平，见表1。

将63例放射性直肠炎患者随机分为9组，其年龄、体质量、分期、中医证候积分、放射损伤分级、主症、体力状况评分、病程等比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。9组分别给予A1B1C1D1、A1B2C2D2、A1B3C3D3、A2B1C2D3、A2B2C3D1、A2B3C1D2、A3B1C3D2、A3B2C1D3、A3B3C2D1试验方案。采用肠瑞灌肠剂（江阴天江药业有限公司，批号 20050830）按照上述方案进行保留灌肠，每次用药前将药物颗粒溶于生理盐水中，置于无菌输液瓶内。以一次性导尿管连接输液瓶，软管另一端润滑后置入肛门，患者取左侧或右侧卧位，缓慢将输液瓶内药液滴入肛门内，滴注过程采用输液加温器进行药液保温，灌肠完毕后拔出软管，取卧位。以上操作均于晚睡前进行，灌肠后尽量保留药液于直肠内，以促进药物吸收。疗程6周。

2.2 观察指标与方法

①中医证候评分：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]进行评分。主症按无、轻、中、重分别计0、2、4、6分；次症按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。②放射损伤：观察腹痛腹泻等症状、体征及腹部X线或肠镜下结果。③KPS评分[4]：体力状况正常，无症状和体征，计100分；能正常活动，有轻微症状和体征，计90分；勉强正常活动，有轻微症状和体征，计80分；生活自理，但不能维持正常生活和工作，计70分；生活大部分自理，偶尔需要别人帮助，计60分；常需要人照料，计50分；生活不能自理，需要特别照顾和帮助，计40分；生活严重不能自理，计30分；病重，需要住院和积极的支持治疗，计20分；重危，临近死亡，计10分；死亡，计0分。

2.3 疗效标准

2.3.1 放射损伤疗效评定标准 参照文献[3]拟定。治愈：分级由Ⅰ、Ⅱ级到0级；显效：分级由Ⅲ级到Ⅰ级，或由Ⅳ级到Ⅱ级；有效：分级由Ⅱ级到Ⅰ级，或由Ⅲ级到Ⅱ级，或由Ⅳ级到Ⅲ级；无效：分级未得到改善，甚至加重者。

2.3.2 中医证候疗效评定标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]拟定。临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，积分减少≥95%；显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%但<95%；有效：中医临床症状、体征均有好转，积分减少≥30%但<70%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。证候积分减分率（%）=（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分×100%。

2.3.3 体力状态疗效评定标准 参照文献[4]进行评定。增加10分为提高，减少10分为降低，增加或减少<1O分为稳定。

2.4 统计学方法

采用SAS9.0统计软件进行分析。计量资料以—x±s表示，采用方差分析；计数资料采用χ2检验或非参数检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 各组中医证候积分与优化方案筛选

以治疗后中医证候积分为效应指标进行正交试验方差分析，模型有统计学意义（P<0.05）。D为主要因素，A、B、C为重要因素。由多重比较，因素A取3水平，因素B取2水平，因素C取1水平，因素D取2水平，从而得到的最佳试验方案为A3B2C1D2，即给药温度（39±0.5）℃、直肠滴入30 min、药量100 mL、插管深度20 cm为最优方案。结果见表2、表3。

3.2 各组体力状况评分与优化方案筛选

以治疗后体力状况KPS评分为效应指标进行正交试验方差分析，模型有统计学意义（P<0.05）。因素D为主要因素，因素A、C为重要因素。由多重比较可知，因素A取3水平，因素B取2水平，因素C取1水平，因素D取2水平，从而得到的最佳试验方案为A3B2C1D2，即给药温度（39±0.5）℃、直肠滴入30 min、药量100 mL、插管深度20 cm为最优方案。结果见表4、表5。

3.3 各组放射损伤疗效与优化方案筛选

以放射损伤疗效评定结果为效应指标进行正交试验方差分析，模型有统计学意义（P<0.05）。因素D为主要因素，因素B、C为重要因素。由多重比较可知，因素A取3水平，因素B取2水平，因素C取1水平，因素D取2水平，从而得到的最佳试验方案为A3B2C1D2，即给药温度（39±0.5）℃、直肠滴入30 min、100 mL药量、插管深度20 cm为最优方案。结果见表6、表7。

4 讨论

RP发病率高，约30%患者因症状严重而被迫中断放疗计划。中医学认为，放射线的电离辐射是一种热性物质，RP急性期，热邪伤及肠道，肠道蕴热，湿热蕴结于下，传化失常，而发生腹泻、腹痛；湿热滞于肠，气血壅滞，脂膜血络受伤则便血；湿性黏滞，湿热互结，则见黏液便或泻而不爽。RP患者多处在癌症中后期，体质大多较为虚弱，常表现为虚实相间、寒热交结和瘀滞错杂之象。

对于RP的治疗，目前国内外尚缺乏有效的治疗方法和药物。本院院内制剂肠瑞灌肠剂具有清热解毒、祛腐生肌、凉血止血之功。前期研究表明，肠瑞灌肠剂能有效减轻放射性直肠炎炎症反应，改善直肠黏膜损伤，保护肠黏膜，促进溃疡愈合[6]。在RP的治疗中，肠道局部给药有诸多优势。药物直接覆盖在受损的直肠黏膜上，易达到病变部位的高浓度而无相应的血浆高水平，有利于发挥最大疗效而降低不良反应，便于长期应用和提高患者耐受性。直肠黏膜有很强的吸收能力，药物吸收后通过直肠中静脉、下静脉至髂内静脉绕过肝脏直接进入大循环，不仅减少药物在肝脏发生变化，也可避免药物对肝脏的毒性作用。

灌肠给药疗效主要受到给药温度、滴注时间、药量、插管深度等因素的影响。①给药温度：灌肠药液温度以（39±0.5）℃为宜，正常人体肛温为36.5～37.7 ℃。温度过高可刺激肠道使之松弛，致肠壁血管迅速扩张，脏器供血不足，不利于治疗；温度偏低，则可能导致直肠/结肠凉刺激而增加肠道蠕动，致使药液保留时间缩短。②滴注时间：5 min将药物推入，可使直肠内药液体积急骤增到150 mL左右，刺激直肠，使患者产生便意，易缩短药液保留时间。30 min药物直肠滴入，给药速度变慢，机体在给药同时吸收一部分药液，可使肠道内某时刻存在的药液体积变小，减少肠道刺激，而增加药液保留时间。药物在肠内存留时间长短与疗效有密切关系，存留时间愈长，疗效愈佳。③药量：灌肠药物体积的多少应该满足以下几点，即充分溶解药物、患者无不适感、药液保留时间长。100 mL左右的药液总量比较合理，过少则药物成分少，影响疗效，过多则易产生肛门坠痛、腹痛、腹泻等不适，不利于药物保留。④插管深度：传统保留灌肠的插管深度在15～20 cm[7]，本研究中3个插管深度主要根据直肠的长度而设定。直肠长约15～20 cm，插管深度20 cm可至乙状结肠内，乙状结肠容量大，减少了灌肠液对直肠的刺激，不易引起排便反射，药液在肠内保留时间明显延长。而且，肠道的蠕动可以把结肠内的药液缓慢输送到直肠，有利于药液在肠黏膜的充分吸收而提高灌肠效果。所以，保留灌肠的导管插入深度为20 cm可取得很好的效果。

参考文献：

[1] 中华人民共和国卫生部.GBZ 111-2002放射性直肠炎诊断标准[S].北京：中国标准出版社，2002.

[2] 田德禄.中医内科学[M].北京：中国中医药出版社，2005：271-273.

[3] 刘泰福.现代放射肿瘤学[M].上海：复旦大学出版社，2001：264.

[4] Karnofsky DA， Burchenal JH. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer[M]//MacLeod CM， ed. Evaluation of Chemotherapeutic Agents. New York：Columbia University Press， 1949：191-205.

[5] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[S].北京：中国医药科技出版社，2002：221-224.

[6] 李宜放，王晞星，刘丽坤.肠瑞灌肠剂对放射性直肠炎大鼠IL-1β及NF-кB表达的影响[J].肿瘤研究与临床，2008，20（10）：665-668.

[7] 殷磊.护理学基础[M].3版.北京：人民卫生出版社，2003：331.

（收稿日期：2014-01-21；编辑：季巍巍）

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